T MPRSS2 se yon sib enpòtan pou devlope medikaman antiviral kont COVID-19. MM3122 se yon kandida prensipal ki montre rezilta pwomèt in vitro ak nan modèl bèt.
Hunt ap travay pou dekouvri nouvo medikaman antiviral kont COVID-19, yon maladi ki te kreye ravaj nan 2 dènye ane yo epi ki te kraze ekonomi plizyè peyi nan mond lan. Reseptè ACE2 ak pwoteyaz serin transmembranè tip 2 (TMPRSS2) tou de reprezante ekselan sib pou dekouvèt medikaman paske yo tou de fasilite antre viris la nan selil epitelyal poumon yo 1. Domèn ki mare reseptè a (RBD) viris SARS-CoV-2 yo tache tèt li ak reseptè ACE2 a epi pwoteyin TMPRSS2 a ede fann pwoteyin spike (S) viris la, kidonk inisye antre viral la epi tou li ede chape nan sistèm iminitè a 2. Atik revizyon sa a pral konsantre sou wòl ak ekspresyon TMPRSS2 nan popilasyon imen an ak poukisa li prezante kòm yon sib terapetik atiran pou devlope inibitè ak devlopman MM3122 3 , yon nouvo medikaman ki aji kòm yon inibitè TMPRSS2.
TMPRSS2 fè pati fanmi pwoteyaz serin epi li responsab plizyè pwosesis patolojik ak fizyolojik ki fèt nan kò imen an. TMPRSS2 fann epi aktive pwoteyin Spike SARS-CoV-2 la pandan fizyon manbràn, kidonk ogmante antre viral la nan selil lame yo. Etid yo lye diferans jenetik yo, diferans sèks yo ak modèl ekspresyon TMPRSS2 ak sansiblite ak gravite maladi COVID-19 la . Li te montre ke aktivite TMPRSS2 la te pi wo nan popilasyon Italyen an pase tokay Azi de Lès ak Ewopeyen yo, sa ki te mennen nan yon pi gwo degre mòtalite ak gravite maladi COVID-19 nan peyi Itali 4. Anplis de sa, ekspresyon TMPRSS2 ogmante ak laj, sa ki fè granmoun aje yo pi vilnerab a COVID-19 5. Yon lòt etid te montre ke nivo testostewòn ki pi wo yo lye ak ogmantasyon ekspresyon TMPRSS2 1 , kidonk fè popilasyon gason an pi vilnerab a COVID-19 kontrèman ak fanm ki nan gwoup laj granmoun aje yo. Ekspresyon TMPRSS2 ki pi wo a te enplike nan devlopman kansè pwostat nan gason 6.
Devlopman MM3122 la te baze sou yon konsepsyon dwòg ki baze sou yon estrikti rasyonèl . Li fè pati klas konpoze yo rele ketobenzotiazoles, ki estriktirèlman diferan epi ki montre yon aktivite amelyore parapò ak inibitè ki deja egziste yo tankou Camostat ak Nafamostat. MM3122 te gen yon IC 50 (konsantrasyon inibitwa mwatye maksimòm) 340 pM (pikomolar) kont pwoteyin TMPRSS2 ki eksprime rekombinan, ak yon EC 50 74 nM nan inibisyon efè sitopatik ki pwovoke pa viris SARS-CoV-2 nan selil Calu-3 3. Baze sou etid sou sourit, MM3122 montre yon ekselan estabilite metabolik ak sekirite epi li gen yon mwatye lavi 8.6 èdtan nan plasma ak 7.5 èdtan nan tisi poumon an. Karakteristik sa yo, ansanm ak efikasite li in vitro, fè MM3122 yon kandida apwopriye pou plis evalyasyon in vivo , kidonk mennen nan yon dwòg pwomèt pou tretman COVID-19.
***
Referans:
- Seyed Alinaghi S, Mehrtak M, MohsseniPour, M et al. 2021. Sensibilite jenetik nan COVID-19: yon revizyon sistematik nan prèv aktyèl. Eur J Med Res 26, 46 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s40001-021-00516-8.
- Shang J, Wan Y, Luo C et al. 2020. Mekanis antre selil SARS-CoV-2. Pwosedi Akademi Nasyonal Syans Me 2020, 117 (21) 11727-11734; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2003138117.
- Mahoney M. et al 2021. Yon nouvo klas inibitè TMPRSS2 bloke pisanman SARS-CoV-2 ak MERS-CoV antre viral epi pwoteje selil epitelyal nan poumon imen. PNAS 26 oktòb 2021 118 (43) e2108728118; DOI: https://doi.org/10.1073/pnas.2108728118
- Choudhary S, Sreenivasulu K, Mitra P, Misra S, Sharma P. 2021. Wòl Variants Jenetik ak Ekspresyon Jenetik nan Sensibilite ak Severite COVID-19.. Ann Lab Med 2021; 41:129-138. DOI: https://doi.org/10.3343/alm.2021.41.2.129
- Peng J, Sun J, Zhao J et al., 2021. Diferans laj ak sèks nan ekspresyon ACE2 ak TMPRSS2 nan selil epitelyal oral yo. J Transl Med 19, 358 (2021). DOI: https://doi.org/10.1186/s12967-021-03037-4
- Sarker J, Das P, Sarker S, Roy AK, Ruhul Momen AZM, 2021. "A Review on Expression, Pathological Wòls, and Inhibition of TMPRSS2, the Serine Protease Responsible for SARS-CoV-2 Spike Protein Activation", Scientifica, vol. . 2021, Atik ID 2706789, 9 paj, 2021. DOI: https://doi.org/10.1155/2021/2706789
***
