microRNAs: Nouvo Konpreyansyon sou Mekanis Aksyon nan Enfeksyon Viral ak siyifikasyon li yo

MicroRNAs oswa nan miRNAs kout (pa dwe konfonn ak mRNA oswa mesaje RNA) yo te dekouvri an 1993 epi yo te etidye anpil nan de deseni ki sot pase yo oswa konsa pou wòl yo nan reglemante ekspresyon jèn. miRNA yo eksprime diferan nan divès selil kò ak tisi yo. Dènye rechèch syantis yo nan Inivèsite Rèn nan, Belfast te devwale wòl mekanis miRNA yo nan règleman sistèm iminitè lè selil kò yo defye pa viris. Konklizyon sa yo pral mennen nan yon konpreyansyon amelyore maladi a ak eksplwatasyon yo kòm sib pou devlopman nouvo terapetik.  

MikwoARN oswa miARN yo te vin popilè pandan de dènye deseni yo pou wòl yo nan pwosesis pòs-transkripsyon tankou diferansyasyon, omeyostazi metabolik, pwoliferasyon ak apoptoz ^(1-5) . miARN yo se ti sekans ARN yon sèl fil ki pa kode pou okenn pwoteyin. Yo sòti nan pi gwo prekisè, ki se ARN doub fil . Byojenèz miARN kòmanse nan nwayo selil la epi li enplike jenerasyon transkripsyon miARN prensipal pa ARN polimeraz II, ki te swiv pa koupe transkripsyon prensipal la pou libere zegwi pre-miARN lan pa yon konplèks anzim. Lè sa a, miARN prensipal la ekspòte nan sitoplasm lan kote DICER aji sou li (yon konplèks pwoteyin ki plis fann pre-miARN lan), kidonk pwodui miARN yon sèl fil ki gen matirite. MiARN ki gen matirite a entegre tèt li kòm yon pati nan konplèks silansyasyon pwovoke pa ARN (RISC) epi li pwovoke silansyasyon jèn pòs-transkripsyon lè li tache RISC nan rejyon konplemantè yo, ki jwenn nan rejyon 3' ki pa tradui yo (UTR), nan mARN sib yo.

Istwa a te kòmanse an 1993 avèk dekouvèt miRNA nan C. elegans pa Lee ak kòlèg li yo ⁽⁶⁾ . Yo te obsève ke pwoteyin LIN-14 la te diminye pa yon lòt jèn transkri yo rele lin-4 e diminye sa a te nesesè pou devlopman lav nan C. elegans nan pwogrese soti nan etap L1 rive nan L2. Lin-4 transkri a te lakòz yon diminisyon nan ekspresyon LIN-14 atravè yon lyezon konplemantè ak rejyon 3'UTR nan mRNA lin-4 la , ak ti chanjman nan nivo mRNA lin-4 yo. Okòmansman, yo te panse fenomèn sa a te eksklizif e espesifik pou C. elegans, jiska anviwon 2000, lè yo te dekouvri yo nan lòt espès bèt ⁽⁷⁾ . Depi lè sa a, te gen yon pakèt atik rechèch ki dekri dekouvèt ak egzistans miRNA nan plant ak bèt. Yo te dekouvri plis pase 25000 miRNA jiskaprezan e pou anpil moun, wòl egzak yo jwe nan byoloji òganis lan toujou rete vag.

miRNA yo egzèse efè yo lè yo repouse mRNA yo apre transkripsyon lè yo mare ak sit konplemantè nan 3' UTR mRNA yo kontwole a. Yon konplemantarite fò make mRNA a pou degradasyon alòske yon konplemantarite fèb pa lakòz okenn chanjman nan nivo mRNA men li lakòz inibisyon tradiksyon. Malgre ke wòl prensipal miRNA a se nan represyon transkripsyonèl, yo aji tou kòm aktivatè nan ka ki ra ⁽⁸⁾ . miRNA yo jwe yon wòl endispansab nan devlopman òganis lan lè yo reglemante jèn yo ak pwodwi jèn yo depi eta anbriyon an rive nan devlopman ògàn ak sistèm ògàn yo ^(9-11) . Anplis wòl yo nan kenbe omeyostazi selilè, miRNA yo te enplike tou nan divès maladi tankou kansè ( miRNA yo aji kòm tou de aktivatè ak represè jèn), maladi newodejeneratif ak maladi kadyovaskilè. Konprann ak klarifye wòl yo nan divès maladi ka mennen nan dekouvèt nouvo byomarkè ak nouvo apwòch terapetik pou prevansyon maladi. miRNA yo jwe yon wòl enpòtan tou nan devlopman ak patogenez enfeksyon ki koze pa mikwo-òganis tankou bakteri ak viris lè yo reglemante jèn sistèm iminitè a pou yo ka bay yon repons efikas kont maladi a. Nan ka enfeksyon viral, entèferon tip I (IFN alfa ak IFN beta) yo libere kòm sitokin antiviral ki an vire module sistèm iminitè a pou l bay yon repons konbatif ⁽¹² ). Pwodiksyon entèferon yo byen reglemante ni nan nivo transkripsyon ni nan nivo tradiksyon epi yo jwe yon wòl esansyèl nan detèmine repons antiviral lame a. Sepandan, viris yo te evolye ase pou twonpe selil lame yo pou yo siprime repons iminitè sa a, sa ki bay viris la avantaj pou replikasyon li epi kidonk agrave sentòm maladi a ^{(12, 13)} . Kontwòl sere entèraksyon ant pwodiksyon IFN pa lame a lè gen enfeksyon viral ak sipresyon li pa viris ki enfekte a detèmine limit ak dire maladi a ki koze pa viris an kesyon an. Malgre ke kontwòl transkripsyonèl pwodiksyon IFN ak jèn ki gen rapò ak IFN (ISG) yo byen etabli ⁽¹⁴⁾ , mekanis kontwòl tradiksyonèl la toujou rete difisil pou konprann ⁽¹⁵⁾.

Etid resan chèchè nan Inivèsite McGill, Kanada ak Inivèsite Queens, Belfast te fè a bay yon konpreyansyon mekanistik sou kontwòl tradiksyon pwodiksyon IFN ki mete aksan sou wòl pwoteyin 4EHP nan siprime pwodiksyon IFN-beta ak patisipasyon miRNA, miR-34a. 4EHP diminye pwodiksyon IFN lè li modifye silansman tradiksyon Ifnb1 mRNA ki pwovoke pa miR-34a. Enfeksyon ak viris ARN ak endiksyon IFN beta ogmante nivo miRNA miR-34a, sa ki deklanche yon bouk regilasyon negatif ki repouse ekspresyon IFN beta atravè 4EHP ⁽¹⁶⁾ . Etid sa a gen yon gwo enpòtans nan reveye pandemi aktyèl COVID-19 la (yon enfeksyon ki koze pa yon viris ARN) paske li pral ede nan pi bon konpreyansyon maladi a epi mennen nan nouvo fason pou fè fas ak enfeksyon an lè yo modifye nivo miRNA miR-34a lè l sèvi avèk aktivatè/inibitè espesyal epi teste yo nan esè klinik pou efè yo sou repons IFN. Gen rapò sou esè klinik ki itilize terapi IFN beta ⁽¹⁷⁾ epi etid sa a pral ede demele mekanis molekilè yo lè li mete aksan sou wòl miRNA nan reglemante intrinsèkman machin tradiksyon lame a pou kenbe yon anviwònman omeostatik.

Envestigasyon ak rechèch nan lavni sou miRNA sa yo ak lòt miRNA ki deja konnen ak k ap parèt , makonnen ak entegrasyon dekouvèt sa yo ak done jenomik, transkriptomik, ak/oswa pwoteyomik, pa sèlman pral amelyore konpreyansyon mekanistik nou sou entèraksyon selilè yo ak maladi a, men li ta mennen tou nan nouvo terapi ki baze sou miRNA lè yo eksplwate miRNA kòm aktimir (ki itilize miRNA kòm aktivatè pou ranplasman miRNA ki te sibi mitasyon oswa efase) ak antagomir (ki itilize miRNA kòm antagonis kote gen yon ogmantasyon anòmal nan mRNA sa a) pou maladi imen ak bèt ki répandus ak émergentes.

*** 

Referans  

1. Clairea T, Lamarthée B, Anglicheau D. MicroRNAs: small molecules, big effects, Current Opinion in Organ Transplantation: Fevriye 2021 – Volim 26 – Nimewo 1 – p 10-16. DOI: https://doi.org/10.1097/MOT.0000000000000835  

2. Ambros V. Fonksyon microRNA bèt yo. Lanati. 2004, 431 (7006): 350–5. DOI: https://doi.org/10.1038/nature02871  

3. Bartel DP. MicroRNAs: jenomik, byogenesis, mekanis, ak fonksyon. Selil. 2004, 116 (2): 281–97. DOI: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5

4. Jansson MD ak Lund AH MicroRNA ak kansè. Onkoloji molekilè. 2012, 6 (6): 590-610. DOI: https://doi.org/10.1016/j.molonc.2012.09.006  

5. Bhaskaran M, Mohan M. MicroRNAs: istwa, byogenesis, ak wòl en yo nan devlopman bèt ak maladi. Veterinè Pathol. 2014;51(4):759-774. DOI: https://doi.org/10.1177/0300985813502820 

6. Rosalind C. Lee, Rhonda L. Feinbaum, Victor Ambros. C. elegans heterochronic jèn lin-4 la kode ti RNA ak konplemantasyon antisans ak lin-14, Cell, Volim 75, Nimewo 5,1993, Paj 843-854, ISSN 0092-8674. DOI: https://doi.org/10.1016/0092-8674(93)90529-Y 

7. Pasquinelli A., Reinhart B., Slack F. et al. Konsèvasyon nan sekans ak ekspresyon tanporèl nan kite-7 heterochronic regilasyon RNA. Lanati 408, 86–89 (2000). DOI: https://doi.org/10.1038/35040556 

8. Vasudevan S, Tong Y ak Steitz JA. Chanje soti nan Represyon ak Aktivasyon: MicroRNAs Ka Up-Reglete Tradiksyon. Syans  21 desanm 2007: Vol. 318, Nimewo 5858, pp.1931-1934. DOI: https://doi.org/10.1126/science.1149460 

9. Bernstein E, Kim SY, Carmell MA, et al. Dicer se esansyèl pou devlopman sourit. Nat Genet. 2003; 35:215–217. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1253

10. Kloosterman WP, Plasterk RH. Fonksyon divès kalite mikwo-RNA nan devlopman bèt ak maladi. Dev selil. 2006; 11:441–450. DOI: https://doi.org/10.1016/j.devcel.2006.09.009 

11. Wienholds E, Koudijs MJ, van Eeden FJM, et al. Dicer1 anzim ki pwodui microRNA a esansyèl pou devlopman pwason zèb. Nat Genet. 2003; 35:217–218. DOI: https://doi.org/10.1038/ng1251

12. Haller O, Kochs G ak Weber F. Sikwi repons entèferon an: Endiksyon ak repwesyon pa viris patojèn. Viroloji. Volim 344, Nimewo 1, 2006, Paj 119-130, ISSN 0042-6822, DOI: https://doi.org/10.1016/j.virol.2005.09.024 

13. McNab F, Mayer-Barber K, Sher A, Wack A, O'Garra A. Tip I interferons nan maladi enfeksyon. Nat Rev Immunol. 2015 fevriye;15(2):87-103. DOI: https://doi.org/10.1038/nri3787 

14. Apostolou, E., ak Thanos, D. (2008). Enfeksyon viris pwovoke NF-kappa-B-depandan asosyasyon entèkwomozòm medyatè ekspresyon jèn monoallelic IFN-b. Selil 134, 85–96. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2008.05.052   

15. Savan, R. (2014). Règleman apre transkripsyon entèferon yo ak chemen siyal yo. J. Interferon Cytokine Res. 34, 318–329. DOI: https://doi.org/10.1089/jir.2013.0117  

16. Zhang X, Chapat C et al. MikroRNA-medyatè kontwòl tradiksyon nan iminite antiviral pa pwoteyin kap-obligatwa 4EHP la. Molecular Cell 81, 1–14 2021. Pibliye:12 fevriye 2021. DOI:https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.01.030

17. SCIEU 2021. Interferon-β pou tretman COVID-19: Administrasyon anba lar pi efikas. Syantifik Ewopeyen an. Afiche sou 12 fevriye 2021. Disponib sou entènèt sou http://scientificeuropean.co.uk/covid-19/interferon-%ce%b2-for-treatment-of-covid-19-subcutaneous-administration-more-effective/ Aksè sou 14 fevriye 2021.  

***